研究團隊合影，前排左二台師大生科系王麗婷副教授、左三台師大理學院陳界山院長、左四高醫大許世賢教授。（圖／國立臺灣師範大學提供）
 
肝癌，長期位居我國十大癌症死因第二名，每年約有上萬名國人因慢性肝病、肝硬化及肝癌失去生命。在肝癌研究逐步走向「腫瘤微環境」與「免疫調控」的新時代，傳統只聚焦癌細胞本身的觀點正被重新改寫。
　
國立臺灣師範大學生命科學系副教授王麗婷與高醫大醫學研究所教授許世賢今年發表一份研究，正是從基因調控出發，深入解析肝癌如何創造環境「躲避免疫系統追殺」，並揭示可能影響未來免疫治療成效的關鍵路徑。此研究成果近期已刊登在國際知名期刊「實驗血液學與腫瘤學（Experimental Hematology & Oncology）」
　
根據世界衛生組織（WHO）國際癌症研究總署（IARC）GLOBOCAN 2024 統計資料顯示，一年約84萬人罹患肝癌，位居癌症發生率第7名；更有約73萬人死於肝癌，為癌症死亡率第三名，其中亞洲約占全球肝癌新發病例及死亡病例的70%。根據我國衛生福利部114年最新統計，每年約一萬人罹患肝癌，約有7600人死於肝癌，為癌症死亡率第二。
　
王麗婷的研究取徑長期聚焦於肝癌機制。在過去的博士與博士後階段，她主要研究B型肝炎、C型肝炎衍生而來的肝癌，並逐步延伸至發炎反應與基因調控。這次研究的核心基因ISX，最初被視為一種在發炎刺激後才會被誘發的基因，但隨著研究推進，團隊發現它在肝癌發展中扮演更關鍵的角色。
　　
研究顯示，ISX與病毒感染有關，經由C型肝炎病毒核心蛋白的調控，同時在環境污染因子誘發的肝癌模式中也會被活化。更重要的是，它並非單純參與癌細胞增生，而是會深入影響腫瘤周圍的「免疫微環境」，改變免疫系統對癌細胞的判斷與攻擊能力。
　　
研究中最關鍵的發現，是ISX會與轉移相關的重要轉錄因子TWIST-1形成複合體，進一步調控CD47與發炎體（inflammasome）的表現。CD47被稱為「Don't eat me（不要吃我）」訊號，當癌細胞表現CD47時，會向免疫細胞發出偽裝訊號，使巨噬細胞無法辨識並吞噬癌細胞，進而形成免疫逃脫現象。
　　
換句話說，癌細胞不只是「變壞」，而是學會「隱形」。透過ISX與TWIST-1的合作，它們不僅讓癌細胞更具侵襲性，也同時改變周遭免疫細胞的行為，使腫瘤環境從「攻擊狀態」轉為「保護狀態」。
　　
為了驗證這個機制，研究團隊進一步分析625位肝癌患者的臨床樣本。結果顯示，若ISX與CD47表現量同時偏高，患者的整體預後較差，包括腫瘤較大、存活時間較短等現象。這也顯示ISX-CD47軸可能具有作為預後生物標記的潛力，有助於未來精準醫療的風險分層。
 
在動物小鼠實驗方面，研究歷時約3至4年，也成為整體研究中最具挑戰的部分。研究團隊必須建立肝臟特異性基因轉殖小鼠模型，過程耗時長達1至2年。此外，另一種以化學物質DEN誘導肝癌的模式，雖然更貼近人類疾病，但腫瘤生成需長達8個月，且動物存活與劑量控制都具有高度不確定性，大幅增加研究難度。
　　
除了探問這些基礎機制，研究也進一步指出免疫細胞的角色轉變。王麗婷表示，在腫瘤微環境中，巨噬細胞可分為M1與M2兩種型態：M1具有攻擊癌細胞能力，而M2則反而支持腫瘤生長。研究發現，當ISX表現升高時，巨噬細胞更容易向M2極化，使腫瘤獲得生長優勢。
　　
此外，研究也觀察到組織駐留記憶型T細胞（TRM）在腫瘤環境中出現顯著變化，顯示免疫系統的長期防禦能力可能受到干擾，但其確切功能仍需進一步釐清。
　　
從臨床應用角度來看，這項研究將為現行免疫治療提供新方向。王麗婷說明，目前臨床常用的PD-1/PD-L1與CTLA-4免疫檢查點抑制劑，在肝癌治療中的效果仍有限。而ISX-CD47路徑的發現，提供了另一種可能：若未來能結合抗CD47抗體或相關抑制策略，有望進一步提升免疫治療反應率。
　　
同時，研究也指出，這些分子機制有機會發展為「預後標記」。王麗婷舉例，譬如醫師可在手術切除腫瘤後，檢測ISX、CD47或發炎體相關表現，預測復發風險與存活機率，進而調整後續治療策略，朝向真正的個人化醫療。
　　
隨著肝癌型態改變，從病毒性肝炎逐漸轉向脂肪肝與代謝相關疾病，研究團隊也開始延伸至高脂飲食誘發的肝癌模型，發現ISX在不同致病路徑中仍可能扮演相似角色，顯示其具有跨病因的潛在重要性。癌症治療逐漸走向多靶點整合的趨勢下，拆解「腫瘤如何操控免疫系統」，正是下一階段突破的關鍵。
 
論文原文： 
Wang, L. T., Lin, M. H., Li, Y. C., Wang, S. N., Chai, C. Y., Hsu, J. M., Chiou, S. S., Chiou, H. C., Huang, S. K., Hung, M. C., & Hsu, S. H. (2026). ISX-TWIST1 reprograms CD47-inflammasome signaling to reshape the immune microenvironment in liver cancer. Experimental hematology & oncology, 10.1186/s40164-026-00777-1. Advance online publication. https://doi.org/10.1186/s40164-026-00777-1